EMPFEHLUNG ZUR MAXIMALEN

ANZAHL ZU TRANSFERIERENDER EMBRYONEN

GEMEINSAME EMPFEHLUNG DER ÖSTERREICHISCHEN GESELLSCHAFT FÜR REPRODUKTIONSMEDIZIN UND ENDOKRINOLOGIE, DER ÖSTERREICHISCHEN IVF GESELLSCHAFT UND DER ÖSTERREICHISCHEN GESELLSCHAFT FÜR STERILITÄT, FERTILITÄT UND ENDOKRINOLOGIE

Aktuelles

1. Experten-Empfehlung zur hormonellen (monofollikulären) Stimulationsbehandlung 

2. Empfehlung für die maximale Anzahl zu transferierender Embryonen





1. Experten-Empfehlung zur hormonellen (monofollikulären) Stimulationsbehandlung 

Österreichische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie (D. Spitzer),
Österreichische IVF Gesellschaft (G. Freude),
Österreichischen Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie (W. Urdl),
AG Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin der OEGGG (L. Wildt)

Assistierte Fortpflanzungshilfen beinhalten alle reproduktionsmedizinischen Interventionen wie hormonelle, ovarielle Stimulation, Intrauterine Insemination (IUI), In Vitro Fertilisierung (IVF), Intrazytoplasmische Spermien Injektion (ICSI) und den Transfer von kryokonservierten Embryonen.  Dagegen wird der Begriff Assisted Reproductive Technologies (ART) nur für Interventionen mit Embryotransfer (ART-ET) verwendet. Diese Unterscheidung ist deshalb bedeutend, weil bei ART-ET die Anzahl der transferierten Embryonen selbst gewählt werden kann und damit eine Vermeidung (Reduktion) von Mehrlingsschwangerschaften möglich ist. Eine entsprechende, aktualisierte Empfehlung dazu haben die Gesellschaften unlängst in Absprache mit den Geburtshelfern publiziert (JRME und Spekulum 2011). Bei Stimulationsbehandlungen für Verkehr zum Optimum (VZO) oder IUI können Mehrlingsschwangerschaft nicht mehr verhindert werden, sobald mehr als zwei Follikel herangereift sind und die Befruchtung aller entstandenen Oozyten möglich ist. Obwohl in Österreich derzeit noch keine gesicherten Daten zur Mehrlings-Häufigkeit nach Stimulationsbehandlungen (mit und ohne IUI) existieren, muss davon ausgegangen werden, dass ein nicht unbedeutender Anteil dadurch verursacht wird. Dies gilt vor allem auch für höhergradige Mehrlings-Schwangerschaften (Fünflinge in Wien, März 2011), die mit hoher Publizität zu einer Verschlechterung der Reputation der Reproduktionsmedizin Anlass geben. Neben Bestrebungen zu dieser Problematik die Fakten genauer zu erfassen, sehen wir es als unsere Aufgabe, all jenen, die Stimulationstherapien durchführen, eine Anleitung zur Hand zu geben, wie diese lege artis durchgeführt und kontrolliert werden muss, um Mehrlings-Schwangerschaften zu vermeiden.  

Indikationen für monofollikuläre Stimulationstherapien sind Anovulation, primäre und sekundäre Sterilität und andrologische Subfertilität.

Das Ziel jeder Stimulation für VZO und IUI ist die Reifung von einem, maximal 2 Follikeln. Bei >2 Follikeln  gilt die dringende Empfehlung von spontanem Geschlechtsverkehr (GV) bzw. von einer IUI Abstand zu nehmen. Vom betroffenen Paar sollte eine Bestätigung unterschrieben werden, dass eine Aufklärung über die möglichen Konsequenzen erfolgt ist. 

Monofollikuläre Stimulationen können mit Antiöstrogenen, z.B. Clomiphencitrat,  Gonadotropinen (HMG, FSH) oder in besonderen Fällen mit pulsatiler GnRH-Therapie durchgeführt werden. Dabei sollten primär möglichst niedrige Hormon-Dosen verwendet werden. Ein besonderes Risiko für multifollikuläre Entwicklung besteht bei Patientinnen mit PCO-Syndrom und erhöhtem AMH-Wert. Als Richtwert kann ein AMH-Wert von >5µg/l angesehen werden. Die entsprechende Diagnostik ist vor Beginn der Stimulation durchzuführen.

Clomiphen: Initialdosis 50mg, bei fehlendem Ansprechen Steigerung auf 100 oder 150mg möglich, Beginn am 2-5. Zyklustag  für 5 Tage.

Gonadotropine (HMG, FSH):  37,5-50 IE ab 2. - 3. ZT, Dosissteigerung je nach ovarieller Antwort (frühestens nach 7 Tagen) möglich (in der Regel Steigerung um 50 %), ggf. zusätzliche Blockade der hypophysären Gonadotropinsekretion mit GnRH-Antagonisten oder Agonisten.

Pulsatile GnRH-Therapie: Bei Gestagen-negativen Patientinnen kann mit einer Dosis von 10-20 µg/Puls begonnen werden.

Ein Ultraschall (US)-Monitoring ist bei  jeder Art von Stimulation obligat. Der 1. US sollte zwischen 6. und 8. ZT erfolgen, anschließend, je nach Follikel-Durchmesser alle 2-3 Tage bis zu einem Leitfollikel von 17 - 20mm.

Vor Ovulationsinduktion (5000-10000 IE HCG) ist eine US-Bild-Dokumentation beider Ovarien anzuraten. (Rechtliche Absicherung bei Mehrlings-Schwangerschaft!). Im Bedarfsfall sollten zusätzliche Östradiol-Bestimmungen erfolgen. VZO und IUI werden ca. 24 - 36 Stunden nach HCG-Gabe empfohlen.

Rescue-IVF
Bei überschießender Follikelentwicklung (ab 3 Follikel) muss ein GV-Verbot (siehe oben) dringend angeraten und auf die Möglichkeit eines Rescue IVF hingewiesen werden und die Zuweisung an ein IVF-Institut erfolgen. Bei Vorliegen einer Fonds-Indikation, z.B. PCO-Syndrom, sollte die  Abrechnung der Behandlung über den IVF-Fonds ermöglicht werden. Liegt keine Fonds-Indikation vor, muss die Behandlung privat abgerechnet werden. Nach Follikel-Punktion und Transfer von 1-2 Embryonen wie bei herkömmlicher IVF, können überzählige Embryonen kryokonserviert und für weitere Versuche verwendet werden.

Wer sollte Stimulationsbehandlungen in der Praxis durchführen?
Für Stimulationsbehandlungen ist eine entsprechende Ausbildung erforderlich. Diese kann an Krankenhäusern/Kliniken mit Endokrinologisch-Reproduktionsmedizinischen Abteilungen erworben werden. Mindestforderung sollte jedenfalls eine gezielte Fortbildung auf diesem Gebiet mit dem Besuch einschlägiger Kursen und Seminare sein. Derzeit ist ein Spezialsierungsprogramm eingereicht, welches nach Abschluss der Facharztausbildung die entsprechenden Kenntnisse und Fertigkeiten vermittelt. Der Vorstellung, zunächst eine hohe Zahl von Mehrlingen im Uterus einer Frau entstehen zu lassen, und diese dann durch gezielte Tötung einzelner Embryonen (sog. fetale Reduktion) auf Einlings- oder Zwillingsschwangerschaft zu reduzieren, ist entschieden entgegenzutreten. Dies kann immer nur eine extreme Notlösung sein. Ärzte/Innen die sich Ihrer Verantwortung bei Durchführung einer Stimulationstherapie nicht bewusst sind und gehäuft Mehrlings-Schwangerschaften induzieren werden in Zukunft auch mit einer Überprüfung durch ein Gremium aus den Fach-Gesellschaften rechnen müssen.  


2. Empfehlung für die maximale Anzahl zu transferierender Embryonen

Gemeinsame Empfehlung der Österreichischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, der Österreichischen IVF Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie   Spontan eingetretene Schwangerschaften sind gewöhnlich Einlingsschwangerschaften. Bei einer Kinderwunschbehandlung besteht ein vergleichsweise höheres Risiko, dass es zu einer Zwillingsschwangerschaft kommt, in seltenen Fällen erwartet die Frau sogar mehr als zwei Kinder. Diese Mehrlingsschwangerschaften bedeuten ein höheres Risiko für die Mutter und die Kinder.

Die Häufigkeit von Mehrlingen ist von mehreren Faktoren abhängig, einer davon ist die Anzahl der transferierten Embryonen. Da bereits eine Zwillingsschwangerschaft mit einem deutlich höheren geburtshilflichen und perinatalen Risiko behaftet ist, sollte das Ziel jeder reproduktionsmedizinischen Maßnahme die Einlingsschwangerschaft sein. In jedem Fall muss aber versucht werden, die Entstehung von höhergradigen Mehrlingen (mehr als Zwillinge) zu verhindern. Diese Schwangerschaften sind mit einer massiven psychischen Belastung für die betroffenen Paare, einem hohen volkswirtschaftlichen Einsatz und einem enormen Risiko für die Kinder, an einem Handikap zu leiden, verbunden.

Die gesetzlichen Voraussetzungen spielen bei der Entscheidung, wie viele Embryonen transferiert werden, eine nicht unwesentliche Rolle. In Ländern, wo IVF/ICSI vom Staat bezahlt werden, lässt sich eine Reduktion der Anzahl der Embryonen, die transferiert werden, leichter umsetzen als dort, wo die Leistung privat erbracht werden muss. Um eine möglichst hohe Schwangerschaftschance zu erreichen, werden auch von den Eltern häufig Mehrlinge in Kauf genommen. Die Behandelnden müssen bei Schwangerschaftsraten, die unter dem geforderten Limit (in Österreich 18 % pro Follikelpunktion) liegen, befürchten, ihre Genehmigung zu verlieren und transferieren aus diesem Grund zu viele Embryonen.

Vor allem in den Vereinigten Staaten wird daher der Fetozid als Maßnahme zur Reduktion der Mehrlingshäufigkeit akzeptiert und breit eingesetzt. Für Österreich ist dieses Vorgehen vor allem aus ethischen Gründen, aber auch wegen der massiven psychischen Belastungen für das Paar, strikt abzulehnen. Ein Aspekt, der in diesem Zusammenhang auch zu beachten sein wird, ist die mögliche Weigerung einer Mutter, einen derartigen Eingriff vornehmen zu lassen, und anschließend Schadenersatzklagen an den behandelnden Arzt zu richten, wenn Schäden an höhergradigen Mehrlingen aufgetreten sind und der Transfer mehrerer Embryonen dem Stand der Wissenschaft widersprochen hat.

Es müssen daher andere Wege gefunden werden, um das Mehrlingsrisiko zu reduzieren, ohne gleichzeitig eine wesentliche Senkung der Schwangerschaftsraten zu riskieren. Beispiele aus mehreren europäischen Ländern haben gezeigt, dass es möglich ist, durch eine Beschränkung der Zahl der transferierten Embryonen das Mehrlingsrisiko drastisch zu senken und die Kosten dafür deutlich zu reduzieren. Ohne eine Änderung der in Österreich derzeit geltenden Voraussetzungen des IVF-Fonds ist eine generelle Empfehlung zum Single Embryo Transfer schwer durchsetzbar. Eine gesetzliche Beschränkung der Anzahl der zu transferierenden Embryonen verbietet es auch, bei dieser wichtigen Entscheidung die besonderen Umstände jedes Paares und etwaige zukünftige Entwicklungen zu berücksichtigen.
 
Die Empfehlungen sollen jedoch den Freiraum für den unkritischen Transfer einer hohen Anzahl von Embryonen nehmen. Besondere Bedeutung hat die nachvollziehbare individualisierte Aufklärung des Paares über den Zusammenhang zwischen der Anzahl der transferierten Embryonen und dem Mehrlingsrisiko einerseits und der Schwangerschaftsrate andererseits. Es ist auch die Aufgabe des betreuenden Teams dem Wunsch einer Patientin nach dem Transfer einer unpassend hohen Anzahl an Embryonen mit einer besonderen Aufklärung über die nachteiligen Konsequenzen zu begegnen. Eine erste gemeinsame Empfehlung der drei Gesellschaften wurde 2010 im Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie (2010;7:129-130) publiziert.

In konstruktiven Diskussionen mit den Perinatologen wurde gemeinsam eine nochmalige Reduktion der empfohlenen Anzahl der maximal zu transferierenden Embryonen vereinbart. Tabelle 1 zeigt diesen aktuellen Konsensus und gibt (gelb markiert) die Bereiche an, in denen Reduktionen gegenüber der vorangegangenen Empfehlung, um  jeweils 1 Embryo stattfanden. Bei Embryotransfer an Tag 2/3 wird bis 40. Lebensjahr nur mehr ab dem 3. Versuch und bei schlechter Prognose der Transfer von 3 Embryonen empfohlen. Bei Frauen > 40 Jahren erscheint der Transfer von 3 Embryonen im Teilungsstadium vertretbar.

Bei Transfer an Tag 4-6 wird bei Frauen bis zum 37. Lebensjahr und guter Prognose in den ersten beiden Versuchen ein Single Embryo Transfer, und nur bei schlechter Prognose, und ab dem 3. Versuch der Transfer von 2 Embryonen empfohlen. Ab 38 Jahren wird der Transfer von 2 Embryonen akzeptiert und auch nach dem 40. Lebensjahr maximal empfohlen, und nur in Ausnahmefällen (ab dem 3. Versuch und bei schlechter Prognose) scheint der Transfer von 3 Embryonen gerechtfertigt.   Die Österreichische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, die Österreichische IVF Gesellschaft, und die Österreichische Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie haben sich daher zu folgender, überarbeiteten Empfehlung entschlossen:



 

Die Gesellschaften erwarten, dass sich jeder reproduktionsmedizinisch tätige Arzt der Verantwortung bewusst ist, durch seine Transfer-Politik die Mehrlingsproblematik zu reduzieren.  Um die Einhaltung der Empfehlungen  zu gewährleisten,  muss  bei nachweislich gehäufter Ignorierung mit einer Überprüfung durch ein Gremium aus den Gesellschaften gerechnet werden.

Weiterführende Literatur:
- ACOG Practice Bulletin Nr. 56, 2004. Mehrlingsschwangerschaften: Komplizierte Zwillings-, Drillings- und höhergradige Mehrlingsschwangerschaft. Frauenarzt 2005; 46: 1012–23.
- Bergh C. Single embryo transfer: a mini-review. Hum Reprod 2005; 20: 323–7. - Bhattacharya S, Templeton A. What is the most relevant standard of success in assisted reproduction? Redefining success in the context of elective single embryo transfer: evidence, intuition and financial reality. Hum Reprod 2004; 19: 1939–42.
- Gardner DK, Lane M, Stevens J, Schlenker T, Schoolcraft B. Blastocyst score affects implantation and pregnancy outcome: towards a single blastocyst transfer. Fertil Steril 2000; 73: 1155–8
- Gerris J, De Neubourg D, Mangelschots K, Van Royen E, Van de Meerssche M, Valkenburg M. Prevention of twin pregnancy after in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection based on strict embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum Reprod 1999; 14: 2581–7.
- Human Fertilization Embryology Authority, 8th Annual Report and Accounts, 1999; www.hfea.gov.uk
- Lukassen HGM, Braat DD, Wetzels AMM, Zielhuis GA, Adang EMM, Scheenjes E, Kremer JAM. Two cycles with single embryo transfer versus one cycle with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2005; 20: 702–8.
- Martikainen H, Tiitinen A, Tomás C, Tapanainen J, Orava M, Tuomivaara L, Vilska S, Hydén-Granskog C, Hovatta O and the Finnish ET Study Group. One versus two embryo transfer after IVF and ICSI: a randomized study. Hum Reprod 2001; 16: 1900–3.
- Gemeinsame Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, der Österreichischen IVF-Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie. Empfehlungen zur maximalen Anzahl zu transferierender Embryonen. J Reproduktionsmed Endokrinol 2010;7:129-130.
- Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, Martens G. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction – the Belgian project. Hum Reprod 2005; 11: 3–14.
- Pandian Z, Templeton A, Serour G, Bhattacharya S. Number of embryos for transfer after IVF and ICSI: a Cochrane review. Hum Reprod 2005; 20: 2681–7.
- Society for Assisted Reproductive Technology. Guidelines on the number of embryos transferred. Fertil Steril 2008; 90: S 163-4
- Tews G, Feichtinger W, Spitzer D, Zech H: Empfehlungen für die maximale Anzahl zu transferierender Embryonen. Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie. J Reproduktionsmed Endokrinol 2006; 4: 292-293
- Tiitinen A, Gissle M. Effect of in vitro fertilization practices on multiple pregnancy rates in Finland. Fertil Steril 2004; 82: 1689–90.
- Tiitinen A, Unkila-Kallio L, Halttunen M, Hyden-Granskog C. Impact of elective single embryo transfer on the twin pregnancy rate. Hum Reprod 2003; 18: 1449–53.
- Thurin A, Hardarson T, Hausken J, Jablonowska B, Lundin K, Pinborg A, Bergh C. Predictors of ongoing implantation in IVF in a good prognosis group of patients. Hum Reprod 2005; 20: 1876–80.
- Trounson AO, Gardner DK (eds). Handbook of in vitro fertilization. 2nd ed. CRC Press, Boca Raton, FL, 1998.
- Veeck L. An atlas of human gametes and conceptuses. An illustrated reference for assisted reproductive technology. The Parthenon Publishing Group, Nashville, TN, 1999.
- Veeck L, Bodine R, Clarke R, Berrios R, Libraro J, Moschini R, Zaninovic N, Rosenwaks Z. High pregnancy rates can be achieved after freezing and thawing human blastocysts. Fertil Steril 2004; 82: 1418–27.  

Korrespondenzadressen:

Österreichische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie, Univ. Doz. Dr. Dietmar Spitzer, d.spitzer@salzburg.ivf.at

Österreichische IVF-Gesellschaft, Prim. Dr. Georg Freude, office@ivf-gesellschaft.at

Österreichische Gesellschaft für Sterilität, Fertilität und Endokrinologie, Univ. Prof. Dr. Wolfgang Urdl, wolfgang.urdl@ivf-institut.at